Scoperti regolatori virali nascosti in un gene dentro colture OGM commerciali
da Jonathan Latham e Allison Wilson
Un'agenzia di ricerca annuncia di aver scoperto qualcosa di potenzialmente molto importante e dannoso per la sicurezza dei prodotti che sono stati approvati da oltre venti anni?
Nel corso di analisi per individuare potenziali allergeni nelle colture OGM, la European Food Safety Authority (EFSA) ha tardivamente scoperto che il più comune sequenza genetica di regolamentazione commerciale OGM codifica anche un frammento significativo di un gene virale (Podevin e du Jardin 201). Questa scoperta ha conseguenze gravi per la biotecnologia delle colture e la sua regolazione, ma quelli forse ancora maggiori sono per i consumatori e gli agricoltori. Questo perché ci sono chiare indicazioni che questo gene virale (chiamato Gene VI) potrebbe non essere sicuro per il consumo umano. Inoltre, possono disturbare il normale funzionamento delle colture, compresa la loro resistenza naturale ai parassiti.
VIRUS NEL MOSAICO DEL CAVOLFIORE
Podevin e du Jardin hanno scoperto è che delle 86 diversi eventi transgenici (inserimenti uniche di DNA estraneo) commercializzato aggiornati negli Stati Uniti 54 contengono porzioni di Gene VI al loro interno. Essi comprendono una sequenza genica ampiamente utilizzato normativo chiamato il promotore CaMV 35S (dal virus del mosaico del cavolfiore, CaMV).Tra gli eventi interessati transgenici sono alcuni dei più coltivato OGM, tra cui soia Roundup Ready (40-3-2) e mais MON810. Essi comprendono il controverso mais NK603 recentemente riportato come causa di tumori nei ratti ( Seralini et al. 2012 ).
Gli stessi ricercatori hanno concluso che la presenza di segmenti di Gene VI "potrebbe causare indesiderate variazioni fenotipiche". Sono giunto a questa conclusione, perché i frammenti simili di Gene VI hanno già dimostrato di essere attivo in proprio (ad esempio De Tapia et al. 1993). In altre parole, i ricercatori dell'EFSA non hanno potuto escludere un pericolo per la salute pubblica o per l'ambiente.
In generale, i geni virali espressi in piante sollevare preoccupazioni per la salute, sia agronomiche e umane (recensione in Latham e Wilson 2008 ). Questo perché molti geni virali funzionamento per disabilitare loro ospite per facilitare invasione patogeno. Spesso, ciò si ottiene invalidante specifici anti-patogeno difese.Incorporando tali geni potrebbe chiaramente portare a risultati indesiderati e inaspettati in agricoltura. Inoltre, i virus che infettano le piante spesso non sono così diverse da virus che infettano gli esseri umani. Per esempio, talvolta i geni di virus umani e vegetali sono intercambiabili, mentre in altre occasioni inserendo frammenti virali vegetali come transgeni ha causato la pianta geneticamente modificati per diventare suscettibile di un virus animale (Dasgupta et al. 2001).Così, in vari modi, l'inserimento di geni virali accidentalmente in piante coltivate e l'approvvigionamento alimentare conferisce un significativo potenziale di danno.
Le scelte per i regolatori
La scoperta originale di Podevin e du Jardin (a EFSA) di Gene VI commerciali colture OGM deve essere presentato con le autorità di regolamentazione alternative procedurali nettamente divergenti. Potrebbero 1) richiamare tutti CaMV Gene VI contenenti colture (in Europa che significherebbe revocare l'importazione e le piantine di approvazioni) o, 2) effettuare una valutazione retrospettiva del rischio del promotore CaMV e le sequenze del gene VI e spero di dare un certificato di buona di salute.
La scoperta originale di Podevin e du Jardin (a EFSA) di Gene VI commerciali colture OGM deve essere presentato con le autorità di regolamentazione alternative procedurali nettamente divergenti. Potrebbero 1) richiamare tutti CaMV Gene VI contenenti colture (in Europa che significherebbe revocare l'importazione e le piantine di approvazioni) o, 2) effettuare una valutazione retrospettiva del rischio del promotore CaMV e le sequenze del gene VI e spero di dare un certificato di buona di salute.
E 'facile vedere l'attrazione per l'EFSA di opzione due. Recall sarebbe una decisione politica e finanziaria enorme e sarebbe anche un imbarazzo enorme per i regolatori stessi. Sarebbe lasciare colture OGM pochissimi sul mercato e potrebbe anche significare la fine della biotecnologia coltura.
Regolatori, in linea di principio almeno, hanno anche una terza opzione per valutare la gravità di un potenziale pericolo OGM. Monitoraggio OGM, che è richiesta dalla normativa comunitaria, dovrebbe consentire loro di scoprire se morti, malattie, o guasti raccolti sono stati riportati da agricoltori o funzionari della sanità e può essere correlata con la sequenza Gene VI. Purtroppo, questa strada particolare di indagine è un fine scientifico morto. Non un paese ha portato a termine sulle promesse di monitorare ufficialmente e scientificamente le conseguenze pericolose di OGM (1).
Non sorprende che l'EFSA ha scelto l'opzione due. Tuttavia, la loro indagine ha portato solo alla conclusione vago e rassicurante che Gene VI "potrebbe portare a indesiderati cambiamenti fenotipici" (Podevin e du Jardin 2012). Questo significa, letteralmente, che i cambiamenti di un numero imprecisato, la natura, o la grandezza possono (o non possono) si verificano. Si situa molto al di la rassicurazione scientifica solida della sicurezza pubblica necessaria per spiegare perché l'EFSA non ha ordinato un richiamo.
Possibile la presenza di un frammento di DNA di virus davvero essere così significativo? Di seguito un'analisi indipendente di Gene VI e le sue proprietà noti e le loro implicazioni per la sicurezza. Questa analisi mostra chiaramente il dilemma delle autorità di regolamentazione.
Le molte funzioni di Gene VI
Gene VI, come la maggior parte dei geni virali delle piante, produce una proteina che è multifunzionale. Ha quattro (per ora) i ruoli noti del ciclo di infezione virale. Il primo è quello di partecipare al montaggio di particelle virali. Non ci sono dati attuali suggeriscono questa funzione ha delle implicazioni per la biosicurezza. La seconda funzione è noto per sopprimere le difese anti-patogeni inibendo un sistema generale cellulare chiamato silenziamento dell'RNA (Haas et al. 2008). In terzo luogo, Gene VI ha la funzione di transattivazione inusuale (descritto di seguito) lungo RNA (l'RNA 35S) prodotto da CaMV (Park et al. 2001). In quarto luogo, non collegato a questi altri meccanismi, Gene VI ha recentemente dimostrato di rendere le piante molto sensibili ad un batterio patogeno (Amore et al. 2012). Gene VI fa interferendo con un comune anti-patogeno meccanismo di difesa posseduta dalle piante. Queste ultime tre funzioni di Gene VI (e le loro implicazioni di rischio) sono spiegati più avanti:
Gene VI, come la maggior parte dei geni virali delle piante, produce una proteina che è multifunzionale. Ha quattro (per ora) i ruoli noti del ciclo di infezione virale. Il primo è quello di partecipare al montaggio di particelle virali. Non ci sono dati attuali suggeriscono questa funzione ha delle implicazioni per la biosicurezza. La seconda funzione è noto per sopprimere le difese anti-patogeni inibendo un sistema generale cellulare chiamato silenziamento dell'RNA (Haas et al. 2008). In terzo luogo, Gene VI ha la funzione di transattivazione inusuale (descritto di seguito) lungo RNA (l'RNA 35S) prodotto da CaMV (Park et al. 2001). In quarto luogo, non collegato a questi altri meccanismi, Gene VI ha recentemente dimostrato di rendere le piante molto sensibili ad un batterio patogeno (Amore et al. 2012). Gene VI fa interferendo con un comune anti-patogeno meccanismo di difesa posseduta dalle piante. Queste ultime tre funzioni di Gene VI (e le loro implicazioni di rischio) sono spiegati più avanti:
1) Gene VI è un inibitore di silenziamento dell'RNA
silenziamento dell'RNA è un meccanismo per il controllo dell'espressione genica a livello di abbondanza RNA (Bartel 2004). E 'anche un importante meccanismo di difesa antivirale in entrambe le piante e gli animali, e quindi la maggior parte dei virus si sono evoluti geni (come Gene VI) che disattivarlo (Dunoyer e Voinnet 2006).
silenziamento dell'RNA è un meccanismo per il controllo dell'espressione genica a livello di abbondanza RNA (Bartel 2004). E 'anche un importante meccanismo di difesa antivirale in entrambe le piante e gli animali, e quindi la maggior parte dei virus si sono evoluti geni (come Gene VI) che disattivarlo (Dunoyer e Voinnet 2006).
GENE VI (SUPERIORE SINISTRO) PRECEDE L'INIZIO DELLA RNA 35S
Questo attributo di Gene VI solleva due problemi evidenti di biosicurezza: 1) Gene VI porterà a aberrante espressione genica in colture OGM, con conseguenze sconosciute e, 2) Gene VI interferire con la capacità delle piante di difendersi contro i patogeni virali. Ci sono numerosi esperimenti che mostrano che, in generale, le proteine virali che disabilitano silenziamento genico migliorare infezione da parte di un ampio spettro di virus (Latham e Wilson 2008).
2) Gene VI È un transattivatore unico dell'espressione genica
organismi pluricellulari la produzione di proteine da un meccanismo in cui si produce una sola proteina per ogni passaggio di un ribosoma lungo un RNA messaggero (mRNA). Una volta che le proteine si completa ribosoma si dissocia dal mRNA.Tuttavia, in una cellula infettata CaMV vegetale, o come un transgene, Gene VI interviene in questo processo e dirige il ribosoma per tornare in un mRNA (reinizializzare) e produrre la proteina successiva in linea sul mRNA, se presente.Questa proprietà consente di Gene VI Mosaic Virus cavolfiore per la produzione di proteine multiple da un singolo RNA lunghi (l'RNA 35S). Importante, questa funzione di Gene VI (che è chiamato transattivazione) non è limitato al 35S RNA. Gene VI sembra in grado di transactivate qualsiasi mRNA cellulare (Futterer e Hohn 1991. Ryabova et al 2002). Ci sono probabilmente migliaia di molecole di mRNA aventi una sequenza proteica breve o lungo codifica seguendo quello primario. Queste sequenze codificanti secondarie possono essere espresse in cellule in cui è espressa Gene VI. Il risultato sarà presumibilmente la produzione di numerose proteine casuali all'interno delle cellule. Le implicazioni di biosicurezza di questo sono difficili da valutare. Queste proteine possono essere allergeni, tossine vegetali o umani, o potrebbero essere innocui. Inoltre, la risposta sarà diversa per ogni specie vegetale a fini commerciali, in cui Gene VI è stata inserita.
organismi pluricellulari la produzione di proteine da un meccanismo in cui si produce una sola proteina per ogni passaggio di un ribosoma lungo un RNA messaggero (mRNA). Una volta che le proteine si completa ribosoma si dissocia dal mRNA.Tuttavia, in una cellula infettata CaMV vegetale, o come un transgene, Gene VI interviene in questo processo e dirige il ribosoma per tornare in un mRNA (reinizializzare) e produrre la proteina successiva in linea sul mRNA, se presente.Questa proprietà consente di Gene VI Mosaic Virus cavolfiore per la produzione di proteine multiple da un singolo RNA lunghi (l'RNA 35S). Importante, questa funzione di Gene VI (che è chiamato transattivazione) non è limitato al 35S RNA. Gene VI sembra in grado di transactivate qualsiasi mRNA cellulare (Futterer e Hohn 1991. Ryabova et al 2002). Ci sono probabilmente migliaia di molecole di mRNA aventi una sequenza proteica breve o lungo codifica seguendo quello primario. Queste sequenze codificanti secondarie possono essere espresse in cellule in cui è espressa Gene VI. Il risultato sarà presumibilmente la produzione di numerose proteine casuali all'interno delle cellule. Le implicazioni di biosicurezza di questo sono difficili da valutare. Queste proteine possono essere allergeni, tossine vegetali o umani, o potrebbero essere innocui. Inoltre, la risposta sarà diversa per ogni specie vegetale a fini commerciali, in cui Gene VI è stata inserita.
3) Gene VI Interferisce con le difese dell'ospite
una scoperta molto recente, non conosciuto da Podevin e du Jardin, è che Gene VI ha un secondo meccanismo attraverso il quale interferisce con impianti anti-patogeni difese (Amore et al. 2012). E 'troppo presto per essere sicuri che i dettagli meccanicistici, ma il risultato è quello di rendere le piante che trasportano gene VI più sensibili a determinati agenti patogeni, e meno suscettibile di altri. Ovviamente, questo potrebbe avere un impatto agricoltori, ma la scoperta di una funzione del tutto nuova per il gene VI mentre la carta dell'EFSA è in corso di stampa, rende anche chiaro che una valutazione completa di tutti gli effetti probabili di Gene VI non è al momento raggiungibile.
una scoperta molto recente, non conosciuto da Podevin e du Jardin, è che Gene VI ha un secondo meccanismo attraverso il quale interferisce con impianti anti-patogeni difese (Amore et al. 2012). E 'troppo presto per essere sicuri che i dettagli meccanicistici, ma il risultato è quello di rendere le piante che trasportano gene VI più sensibili a determinati agenti patogeni, e meno suscettibile di altri. Ovviamente, questo potrebbe avere un impatto agricoltori, ma la scoperta di una funzione del tutto nuova per il gene VI mentre la carta dell'EFSA è in corso di stampa, rende anche chiaro che una valutazione completa di tutti gli effetti probabili di Gene VI non è al momento raggiungibile.
C'è un problema di tossicità per l'uomo diretto?
Quando Gene VI è volutamente espresso in piante transgeniche, li fa divenire clorotiche (giallo), per avere deformità di crescita, e di aver ridotto la fertilità in modo dose-dipendente (Ziljstra et al 1996) . Le piante che esprimono Gene VI mostrano anche alterazioni di espressione genica. Questi risultati indicano che, non inaspettatamente dato sue funzioni note, la proteina prodotta dal gene VI funziona come una tossina ed è dannoso per le piante (Takahashi et al 1989). Poiché gli obiettivi conosciuti di attività Gene VI (ribosomi e silenziamento genico) si trovano anche in cellule umane, una preoccupazione ragionevole è che la proteina prodotta dal gene VI potrebbe essere una tossina umano. Questa è una domanda che può essere risolta solo da esperimenti futuri.
Quando Gene VI è volutamente espresso in piante transgeniche, li fa divenire clorotiche (giallo), per avere deformità di crescita, e di aver ridotto la fertilità in modo dose-dipendente (Ziljstra et al 1996) . Le piante che esprimono Gene VI mostrano anche alterazioni di espressione genica. Questi risultati indicano che, non inaspettatamente dato sue funzioni note, la proteina prodotta dal gene VI funziona come una tossina ed è dannoso per le piante (Takahashi et al 1989). Poiché gli obiettivi conosciuti di attività Gene VI (ribosomi e silenziamento genico) si trovano anche in cellule umane, una preoccupazione ragionevole è che la proteina prodotta dal gene VI potrebbe essere una tossina umano. Questa è una domanda che può essere risolta solo da esperimenti futuri.
E 'gene della proteina VI Prodotto in colture OGM?
Dato che l'espressione di Gene VI può causare un danno, una questione cruciale è se le sequenze reali transgene inserite commerciali che si trovano in colture OGM produrrà alcun proteina funzionale dal frammento di gene presente all'interno del VI CaMV sequenza.
Dato che l'espressione di Gene VI può causare un danno, una questione cruciale è se le sequenze reali transgene inserite commerciali che si trovano in colture OGM produrrà alcun proteina funzionale dal frammento di gene presente all'interno del VI CaMV sequenza.
Ci sono due aspetti a questa domanda. Uno è la lunghezza del gene VI accidentalmente introdotto da sviluppatori. Questo sembra variare, ma la maggior parte dei 54 transgeni approvati contengono gli stessi 528 coppie di basi della sequenza del promotore 35S CaMV. Ciò corrisponde a circa l'ultimo terzo di Gene VI. Frammenti eliminati di Gene VI sono attivi quando espresso in cellule vegetali e le funzioni di Gene VI si ritiene di risiedere in questo terzo finale. Pertanto, vi è chiaro potenziale di effetti indesiderati se questo frammento è espresso (ad esempio De Tapia et al 1993;. Ryabova et al 2002;. Kobayashi e Hohn 2003).
Il secondo aspetto di questa domanda è quale quantità di Gene VI potrebbe essere prodotta nelle colture OGM? Ancora una volta, questo può in ultima analisi essere risolto solo con diretti esperimenti quantitativi. Tuttavia, possiamo fare l'ipotesi che la quantità di Gene VI prodotta sarà specifico per ogni evento di inserimento indipendenti. Questo è importante perché espressione genica VI probabilmente richiederebbe sequenze specifiche (come la presenza di un promotore di un gene e ATG [un codone di inizio proteina]) a precedere e così è probabile che sia fortemente dipendente dalle variabili quali i dettagli della inserita DNA transgenico e dove nel genoma della pianta del transgene inserito.
Commerciali varietà di colture transgeniche possono anche contenere le copie superflue del transgene, compresi quelli che sono incompleti o riordinati (Wilson et al 2006) . Questi potrebbero essere importanti fonti di proteine Gene VI. La decisione delle autorità di regolamentazione per consentire tali eventi inserimento multiplo e complesso era sempre molto discutibile, ma la consapevolezza che il promotore CaMV 35S contiene sequenze del gene VI offre un motivo in più per credere che gli eventi di inserimento complesse aumentano la probabilità di un problema di biosicurezza.
Anche le misure dirette quantitativi di proteine Gene VI nelle autorizzazioni singole colture non risolve completamente i problemi scientifici, tuttavia. Nessuno sa, ad esempio, che quantità, l'ubicazione o la tempistica di produzione di proteine sarebbe di importanza per la valutazione del rischio, e risponde così necessaria per effettuare valutazione scientifica del rischio è improbabile che emerga presto.
Lezioni grandi per Biotecnologie
E 'forse l'assunto di base di tutta la valutazione del rischio che l'autore di un nuovo prodotto fornisce regolatori con informazioni precise su ciò che è in corso di valutazione. Forse la prossima assunzione di base è che i regolatori verificare in modo indipendente tali informazioni. Ora sappiamo, tuttavia, che per oltre venti anni nessuna di queste semplici aspettative sono state soddisfatte. Le maggiori università pubbliche, le multinazionali biotech, e regolatori governativi in tutto il mondo, apparentemente non ha apprezzato la possibilità relativamente semplice che il DNA costruisce erano responsabili di codifica un gene virale.
E 'forse l'assunto di base di tutta la valutazione del rischio che l'autore di un nuovo prodotto fornisce regolatori con informazioni precise su ciò che è in corso di valutazione. Forse la prossima assunzione di base è che i regolatori verificare in modo indipendente tali informazioni. Ora sappiamo, tuttavia, che per oltre venti anni nessuna di queste semplici aspettative sono state soddisfatte. Le maggiori università pubbliche, le multinazionali biotech, e regolatori governativi in tutto il mondo, apparentemente non ha apprezzato la possibilità relativamente semplice che il DNA costruisce erano responsabili di codifica un gene virale.
Questo intervallo si è verificato nonostante il fatto che Gene VI non era veramente nascosto, le informazioni pertinenti in merito all'esistenza di Gene VI è liberamente disponibile nella letteratura scientifica da ben prima della prima approvazione biotech (Franck et al 1980). Ci hanno offerto avvertenze specifiche sequenze virali che potrebbero contenere geni insospettabili ( Latham e Wilson 2008 ).L'incapacità dei processi di valutazione del rischio di incorporare i risultati scientifici di lunga data e ripetuta è altrettanto preoccupante, come l'incapacità di anticipare intellettualmente la possibilità di geni che si sovrappongono durante la manipolazione sequenze virali.
Questo senso di un guasto generico è rafforzata dal fatto che questo non è un evento isolato. Esistono altri esempi di commercio approvati sequenze virali che si sovrappongono i geni che non sono mai stati sottoposti alla valutazione del rischio.Questi includono numerose regioni promotrici commerciali contenenti OGM del virus del mosaico strettamente correlato scrofularia virus (FMV), che non sono state considerate dalla Podevin e du Jardin. Ispezione dei dati di sequenza commerciali mostra che i promotori comunemente usati sovrappone FMV propria Gene VI (Richins et al 1987). Un terzo esempio è il virus resistente patate Newleaf Plus (RBMT-22-82). Questo transgene contiene circa il 90% del gene P0 di virus dell'accartocciamento patata. La funzione di nota di questo gene, la cui esistenza è stata scoperta solo dopo l'approvazione degli Stati Uniti, è quella di inibire le difese anti-patogeno del suo ospite (Pfeffer et al 2002). Fortunatamente, questa varietà di patata non è mai stato commercializzato attivamente.
Un altro punto importante riguarda l'industria biotecnologica e la loro campagna per ottenere l'approvazione pubblica e un ambiente permissivo normativo. Questo li ha portati a rivendicare più volte, in primo luogo, che la tecnologia OGM è precisa e prevedibile, e in secondo luogo, che la loro competenza e interesse impedirebbe loro di portare sempre prodotti potenzialmente nocivi per il mercato, e in terzo luogo, affermare che solo ben transgeni studiato e compreso a fondo vengono commercializzati. E 'difficile immaginare una ricerca di più dannoso per queste affermazioni rispetto alle rivelazioni circostanti Gene VI.
Biotecnologie, spesso ci si dimentica, non è solo una tecnologia. Si tratta di un esperimento nella proposizione che le istituzioni umane in grado di eseguire valutazioni del rischio adeguate sugli organismi viventi nuovi. Piuttosto che trattare tale questione prima di tutto un scoraggiante scientifico, dovremmo considerare che per il momento l'ostacolo principale sarà superare la trappola molto più banale di compiacenza umana e incompetenza. Non siamo ancora arrivati, e quindi questo episodio servirà a rafforzare le esigenze di etichettatura degli OGM in luoghi in cui è assente.
Che cosa dovrebbe fare ora regolatori
Questa sintesi delle questioni scientifiche di rischio dimostra che non è mai un segmento di un gene virale poco caratterizzati sottoposto ad alcuna valutazione dei rischi (fino ad ora) è stato ammesso sul mercato. Questo gene è presente in colture commerciali e cresce su larga scala. E 'diffuso anche nella catena alimentare.
Questa sintesi delle questioni scientifiche di rischio dimostra che non è mai un segmento di un gene virale poco caratterizzati sottoposto ad alcuna valutazione dei rischi (fino ad ora) è stato ammesso sul mercato. Questo gene è presente in colture commerciali e cresce su larga scala. E 'diffuso anche nella catena alimentare.
Anche ora che dell'EFSA propri ricercatori hanno esaminato le questioni in ritardo di rischio, nessuno può dire se il pubblico è stato danneggiato, anche se danno appare una chiara possibilità scientifica. Considerato dal punto di vista della valutazione del rischio professionale e scientifica, questa situazione rappresenta un errore di sistema completo e catastrofico.
Ma la saga di Gene VI non è ancora finita. Non vi è alcuna certezza che ulteriori analisi scientifiche risolverà le residue incertezze, o rassicurare. La ricerca futura può infatti aumentare il livello di preoccupazione o di incertezza, e questa è una possibilità che le autorità di regolamentazione dovrebbe pesare pesantemente nelle loro deliberazioni.
Per tornare alle scelte originali prima di EFSA, questi erano o per richiamare tutte CaMV 35S promoter contenente OGM, o di effettuare una valutazione retrospettiva del rischio. Questa valutazione del rischio retrospettiva è stata effettuata ei dati indicano chiaramente un potenziale di danno significativo. L'unica azione compatibile con la tutela del pubblico e nel rispetto della scienza è per l'EFSA e altre giurisdizioni, per ordinare un ritiro totale. Questo richiamo dovrebbe includere anche gli OGM contenente il promotore FMV e la sua VI propria Gene sovrapposizione.
Note
1) regolatori dell'EFSA potrebbe ora essere deplorando la mancata attuazione significativo monitoraggio OGM. Sarebbe una buona domanda per i politici europei a chiedere l'EFSA e per il consiglio di chiedere all'EFSA di pannello di OGM, il cui compito è quello di attuare un monitoraggio.
1) regolatori dell'EFSA potrebbe ora essere deplorando la mancata attuazione significativo monitoraggio OGM. Sarebbe una buona domanda per i politici europei a chiedere l'EFSA e per il consiglio di chiedere all'EFSA di pannello di OGM, il cui compito è quello di attuare un monitoraggio.
Riferimenti
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Dasgupta R, Garcia BH, RM Goodman (2001) diffusione sistemica di un virus RNA insetti nelle piante che esprimono geni delle proteine virali vegetali movimento.Proc.. Natl. Acad. Sci. USA 98: 4910-4915.
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